Setelah perang dahsyat melawan RDA dan hilangnya putra sulung mereka, Jake Sully dan Neytiri menghadapi ancaman baru di Pandora: Masyarakat Ash, suku Na’vi yang kejam dan haus kekuasaan yang dipimpin oleh Varang yang kejam. Keluarga Jake harus berjuang demi kelangsungan hidup mereka dan masa depan Pandora dalam konflik yang mendorong mereka ke batas emosional dan fisik.